TG中国用户成果分享:北京世纪坛医院乳腺癌领域PD-L1研究的最新进展

阅读 520  ·  发布日期 2019-04-25  ·  admin

乳腺导管原位癌(DCIS)是一种肿瘤性导管内病变,其特征是上皮细胞增生显著,细胞异型性从轻微到明显,有发展成为转移性乳腺癌的倾向,但不一定会发展为转移性乳腺癌。导管原位癌(DCIS)被认为是一种前驱性病变(必然或者非必然),其发生到转移性癌的相对危险度为8-11,但有证据表明,保守治疗(彻底局部根治)通常有效。大小/范围,边缘状态和分级程度是DCIS治疗中的重要因素。

      乳腺癌细胞生长的微环境包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和脂肪细胞等基质细胞以及细胞外基质成分,它们共同促进乳腺癌的发生与发展。其中,抗肿瘤免疫细胞和分子以及免疫抑制性细胞和分子共同构成了乳腺癌的免疫微环境。

     最新研究结果表明宿主对转移性乳腺癌的免疫应答,特别是淋巴细胞和髓系细胞对肿瘤微环境的浸润,影响预后治疗效果。 不同肿瘤亚型中浸润免疫细胞的组成和PDL1的表达存在差异,ER-肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和FoxP3 + Tregs的数量增多,ER-的三阴性乳腺癌中PD-L1的表达则更高。 总体上,乳腺肿瘤PD-L1表达与TIL增加呈现正相关。


      虽然CD8 + T细胞浸润通常有着更好的临床结果,早期乳腺癌过程中,PD-L1高表达与CD8 +高密度反而却没有很好的临床效果。CD8 + PD1 + T细胞在体外实验当中表现出对肿瘤细胞具有强大的杀伤能力,但是在体内因为PDL1的存在,却抑制了对肿瘤细胞的杀伤能力。高等级的、ER阴性且存在初期转移的DICS中TILs、PDL1阳性水平更高。由原位向侵袭性转变过程中浸润T细胞组成变化,PDL1表达变化以及这种变化是否会影响转变过程却没有被阐明。



       北京世纪坛医院的研究人员使用CD3 + CD8 + PD1-和CD3 + CD8 + PD1 +两类 T细胞研究DCIS和存在初始癌细胞转移的DCIS中微环境免疫细胞组成情况。DCIS和存在小范围的癌细胞侵袭(<5mm)的DCIS分别代表临床分期的Tis和T1a阶段。

      为了克服1色免疫组织化学(IHC)的先前限制,利用了7色IHC方法来标记组织内T细胞分别比较仅DCIS区域和小范围侵袭区域内T细胞表型差异。将85例乳腺导管原位癌患者分为49例(临床分期:Tis期, 非侵袭性)和36例小范围侵袭性病变(<5mm)(MIL)(临床分期:T1a期)。对T细胞标志物和PDL1进行定量分析后结果表明:存在MIL的DCIS的CD3+CD8+PD1- T细胞的浸润和PD-L1的表达均有增强。两组中PD1与PDL1的表达均呈正相关。

       结果表明,乳腺导管原位癌DCIS到侵袭性乳腺癌转变过程中,宿主细胞毒性T细胞开始与肿瘤相互作用并破坏肿瘤组织。导致PDL1的适应性水平上调和保护肿瘤细胞免受免疫系统的破坏。

       本文于2019年4月1日发表在Clinical Breast Cancer杂志上。


      实验部分应用奥地利TissueGnostics公司TissueFAXS系统进行成像,TissueQuest分析软件对微环境内T细胞进行表型分析、定量不同组间CD8+T细胞PD1、PDL1表达差异。


     图1:四色荧光样本(DAPI, CD3, CD8, PD1)A: CD3+/ CD8+/ PD1+; B:CD4+/ Foxp3+; C:PDL1 



     图2:不同种类乳腺癌中的不同T淋巴细胞亚型

     图3:PDL1在MIL和pure DCIS中的表达。

A:在小范围侵袭性病变时,随着肿瘤浸润基质,PDL1表达相应升高。

B:原位癌中PDL1的表达显著高于癌旁组织。

C:随着PDL1表达的增加,基质中PD1也相应增加; 小范围侵袭性病变时最显著。

D:PDL1在ER +和ER-乳腺癌的不同位点中的表达。

E:在HER2 +乳腺癌中,小范围侵袭性病变部分和肿瘤组织部分的PDL1表达增加。